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没有独狼式的英雄,而是高科技化加持的新型制造业

2022-05-09 16:23 点击:
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3月20日,「创·享 CGC-XView」 合成生物学专场 ① ,由华创资本投资人张志超博士对话来自美国领先合成生物学企业 Amyris 的资深科学家张国畅博士、美国领先的基因编辑技术公司 Metagenomi 的资深科学家林俊良博士,一起探讨 “合成生物学底层使能技术在美国领先企业的产业创新应用”。

经整理编辑,今日发布完整版讨论实录。因篇幅较长,我们根据话题将讨论内容分为三篇,供大家阅读,建议收藏。

Topics:

• 之前的十几年,合成生物学这个概念新出现时,整体上很挣扎。最近却开始了上升势头,为什么资本要关注合成生物学?

• 最近,已上市的几家合成生物学龙头企业,都或多或少在股价上遭遇了滑铁卢,如何看这个现象?

• 和互联网创业相比,合成生物学创业的不同之处和难点有哪些?

张志超:近十来年,合成生物学的发展一开始比较缓慢,最近在一级市场成为了热点话题,包括资本、产业,甚至以前不关注这个领域的大型公司都开始进入。与此同时,我们看到二级市场上,合成生物上市公司的股票,近期下跌不少。二位觉得,近几年合成生物学行业有什么变化?

张国畅:合成生物学相关公司的股价下跌,其实并不是新鲜事。如果关注过这个行业就会发现,合成生物学各种公司的股价已经跌过数轮了。那么为什么这个概念这两年又热了起来?合成生物学是否仅仅是个华而不实的概念呢?以我的观点,肯定不是。

最近这两年,合成生物学已经来到从量变引起质变的转折点。而这个转折点之前,就有点像黎明前的黑暗。举个例子,就像 2018 年的特斯拉 Model 3 经历了产能地狱,股价暴跌,几近破产,但是它挺过来以后就是一片海阔天空。合成生物学过去发展的坎坷,主要是因为研发的迭代速度太慢了。

合成生物学的研发框架就是 DBTL(design-build-test-learn)cycle 。首先是Design, 想通过合成生物学的方式来生产一个分子,那么首先得设计它的代谢通路。大约20 年前合成生物学概念刚出来的时候,相关的知识以及相应的数据库还是很少的。一个新化合物的生物合成途径,可能需要很长时间、花费很多精力去发现。但是现在,相应的数据库,利来娱乐w66,比如 Metacycle 还有 KEGG 等,越来越完善和丰富,我们可以轻易地在里面找到相应的目标代谢通路、关键酶以及中间代谢物。从设计层面来说,速度快了很多。

第二步 Build ,就是对菌种的基因进行改造和构建。这一步首先会涉及 DNA 合成技术,当有了合适的代谢通路,下一步就是把通路里涉及到的生物酶的编码基因合成出来。每一个酶都有成千上万种不同的来源。设计初期,我们没有办法知道哪个或哪些酶是最好的、最合适的。所以,我们往往需要筛选和尝试很多次。20 年前,DNA 合成非常昂贵,速度也慢,完全无法支持这个容量的筛选。今天就不一样了,DNA 合成的花费已经成百上千倍的下降,速度快了非常多,且成本和迭代的技术也相应地大幅下降。

DNA合成以后牵涉到的下一个问题就是基因克隆。在 20 年前,大家会用一些辅助工具,比说 vector NTI 或者 SNAPGENE ,然后用限制性内切酶,一个个地用“复制粘贴”的方式去克隆。现在合成生物学的几个龙头公司里,科学家只需要敲一敲键盘,写一些代码,成百上千克隆好的表达序列就可以在电脑里设计好了。之后的两三个星期,这些设计好的基因组合会被另一个专门部门合成出来,送到科学家的手里。这个速度至少是 5 到 10 倍的提升。

拿到设计和克隆好的基因表达片段以后,就到 Build 里的最后一步了,我们得把它们引入到微生物里,对微生物进行基因组的改造。过去 20 年,微生物基因改造的工具虽然有不少,但没有一个能做到真正的又快又好。直到 CRISPR 技术兴起,把菌落构建的技术又数十倍乃至数百倍地提升了。可以说,CRISPR 对于合成生物学的意义,就相当于手机从诺基亚到 iPhone 的提升。

我在做博士后的时候,是比较早接受 CRISPR 技术的一批人之一。当时,我的导师让我尝试给实验室里建立 CRISPR 的基因编辑平台。当时全世界也就大概一篇文章是关于在酿酒酵母里使用 CRISPR ,虽然结果很好,但当时大家多少还是持怀疑态度的。然而最终我的实验结果证实了CRISPR系统的效率确实是出奇的高,对实验室的基因编辑能力起到了“鸟枪换炮”一样的提升。

菌株构建好了,我们就来到了第三步,也就是 Test ,去看看它们的具体表现。现在通过高通量筛选平台,很多初创公司已经可以做到在短短几分钟之内筛选上千乃至上万份的样品,而且各种新式的方法还在层出不穷,相比 20 年前也是质变。

最后一步就是 Learn,也就从 Test 的结果中去学习。我们不能只通过高通量筛选的方法得到海量的数据,却没有好的办法分析,回答一些关键问题。例如,如果这一轮的基因编辑效果很好,使得菌种的表现达到了预期,那我们要知道具体是什么带来了这些提升,以后如果再遇到类似的情况我们就可以做到有的放矢;反之,如果这一轮的基因编辑没有达到预期的效果,那原因又是什么。尤其在项目初期,大部分时候肯定是不达预期的,那这个学习过程就显得更重要了。只有明白了为什么,才能知道下一步迭代的时候该怎么做。

近些年来,随着机器学习技术的日益完善和强大,再配合类似高通量基因组测序、高通量的代谢组学等技术,我们能更快更好地从海量的数据里提炼出更多有效的信息来指导下一步的 DBTL Cycle 的迭代。

所有这些结合起来,可以看到,这几年合成生物学相关的技术积累在每一步都达到了临界点和转折点,从而使合成生物学技术有一些近似井喷的发展。如果让我用个比喻,就像电动车,二三十年前,如果电池技术只能让车子开大概几十公里,还是强行把当时的电动车推向市场的话,那结果是可想而知的;但在今天,电池续航达轻松达到到几百公里,甚至上千公里之后,产品走向市场并最终盈利也就水到渠成了。

分享一个 Amyris 的例子。在 2012 年,Amyris自己的第一个分子产品,在从实验室开始做第一个菌种,到在大发酵罐里做实际生产前的试点发酵,我们用了大概 40 个月的时间。等到了 2019 年,我们做的第五个分子产品,这个过程已经缩短到了大概 6 个月左右。今天这个时间还在不断缩短。虽然不同的分子研发的难度不同,这个时间也不会一直以相同的速度线性减少,但基本上这个缩短的大趋势还是很明显的。

张志超:国畅,你觉得让 40 个月变成 6个月特别关键的点是什么?

张国畅:像我刚才说的,从 2012 年到 2019 年的 7 年来,技术首先在不断地发展,研发迭代变得非常快。另外,Amyris 由于处于硅谷,可以非常高效地招揽到一些比较高级的人才。他们的经验和创新能力,对整个研发迭代过程的帮助非常巨大。我觉得人和技术,二者缺一不可。

张志超:俊良,刚才国畅提到,这些使能技术变得越来越好用,请你介绍下,这几年底层使能技术主要有哪些具体的变化?

林俊良:我可能没有张博士对 Amyris 的系统这么了解。但是首先,高通量平台的建立,需要时间。Amyris 在过去十几、二十年来已经花了那么多的时间,烧了那么多的钱,那么多科学家一点一滴地建立起来。所以,他们现在做菌种改良的速度非常快,包括有自己的高通量筛选平台,也跟 Berkeley Light 合作等等。现在 Amyris 可能半年到一年就可以把一只菌株做出来。建立自动化筛选平台,一开始就会比较慢。

为什么现在合成生物公司股价会跌得这么惨?在我看来,主要还是 Business Strategy 的问题。我也跟国内的一些投资人聊过,大家普遍的共识,做一家平台公司,你到底有多少的客户?这是要回答的问题。 

做平台 CRO,类似于半导体的晶圆代工生意,你要叫我做菌株,我帮你做。那可能我们授权签约费用是多少以及之后的专利都要谈清楚。最后要回到一个问题,你的客户到底有多少?如果真的把这些产品做出来,客户是全球,那市场是更大的。所以,我觉得 Business Strategy 非常重要。

张志超:合成生物学创业和投资,美国已经有过一波一波的浪潮,中国近期又有一个小的高潮,林博士你怎么看?

林俊良:这一点我也很好奇,有点懵。因为 Amyris、Ginkgo 上市都很久了,为什么最近被关注?中国的投资人为什么最近一窝蜂地跑来关注,为什么突然这么火?

美国投资人对这些看不到未来的产业,敢投资,敢砸钱。有些 Project 根本就是个梦想,比如我之前的公司的 Project 就是把天然气里面的甲烷变成想要的化合物,变成蛋白、蛋白粉、胶原蛋白、维他命,技术上都可以做得到。但是怎么商业化?还有一段很长的路要走。但美国的资本敢砸钱,去投资他们想做的事。

中国现在合成生物学这么火,可能也与政府的碳中和政策有关。有一些项目看起来非常的酷,但如果要商业化,还有很长的一段路要走,但这不代表我们不能砸钱,我们的科技需要继续往前发展,就像 Tesla 或是 Space X ,这是很好的一件事。

张志超:张博士,你怎么看?

张国畅:我非常同意。就像林博士说的,国内这个概念在最近才火起来,而不是 20 年前,首先是因为大资本是比较聪明的,投资人对这个行业做过研究,知道可能 20 年前把这个技术推上市场,确实很难盈利。而且美国这些合成生物学公司先行者们所经历的坎坷和挣扎国内也都看到了。

然而近年来,由于上游技术的高速发展和积累,使得商业化越来越有可能。包括 Amyris 和其他一些合成生物学公司,都讲出了一些比较好的故事,也给出了比较好的答案。虽然Amyris因为最近快速的扩张导致总体还在亏钱, 但 Revenue 每年还是在以两位数甚至三位数的比例增长。

再者国内最近提出碳中和的大方针和政策,这是个很好的概念,而合成生物学就是实现这个目标的一个非常有力的工具和手段。往大了说,过去一百年来世界上的一些争端和战争,都是怎么来的呢?实际上大部分都是与石油有关的能源问题。如果能以合成生物学作为传统石油工业的替代或者补充,那么不仅是对于某些企业,某些国家的机遇,而对全人类都是有着积极正面的意义的。

张志超:为什么要关注和投资合成生物学,站在投资人的角度,华创资本的观点主要包括三个方面。

首先,在全球鼓励 ESG 和中国双碳政策下,合成生物学确实带来了很多好处:减少高污染和危险的化工生产,有效地降低了碳排放;减少大规模地作物种植采摘或者动物捕杀,有效缓解生态危机等。所以 ESG 和双碳政策,催化了合成生物学较快落地和关注度提升。

其次,合成生物学作为前沿科技生产方式,对于传统生产方式,能够实现较大地降本增效。从“降本”的角度看,合成生物学利用价格低廉的原料,通过细胞工厂转化为对应的产品,潜在能比复杂化工、稀缺物质提取等工艺降低不少成本。我们看到部分合成生物技术有希望做到“十倍”便宜。从“增效”角度看,合成生物学通过理性设计实现特定酶催化位点地精准调控,实现化学分子构型(顺反式构型等)的准确控制生产。由于传统化工催化过程的精确控制存在不少瓶颈,传统生产过程对于复杂的化学构型的生产做的并不好。如果构型不够精准,就无法发挥对应的药物和生化机理效果。所以,合成生物学有希望极大地提高产品品质。

综合“降本增效”来看,合成生物学提高了产品品质,实现更高的产品溢价,同时降低了生产成本,帮助企业获得更好的利润率。同时,由于产品品质的提升,合成生物学有希望帮助原有品类打开新的市场和适用群体客户,实现市场规模的扩增。

最后,合成生物学可以发现或创造全新的化学分子产品。部分合成生物学公司通过基因组挖掘,预测、发现、创造具有经济价值的新化合物,这将带来极大的新市场和新供给,也极大地提高了合成生物学的想象空间和天花板。

张国畅:拿互联网公司做个比喻。回到根源,合成生物学创业和互联网公司创业,区别在哪?难点又在哪?

从总体上来说,根源还是在于合成生物学这个行业,变现没有互联网公司那么快。互联网公司的东西在我个人看来,是相对来说比较有固定的规律的,比如说某个人有个很好的想法,那么只要有足够的资金支持,这个想法首先就可以在相对较短的时间内完成技术框架的设计,我不是说这个过程简单,其实这个难度也是很大的,不然硅谷的程序员也不会收入这么高,对吧。只不过这个过程的不确定性会比较小,技术方面大致确定了,那剩下的就只是市场运作了。在互联网行业里,独狼式的英雄人物是存在而且现实的。而合成生物学就完全不同了。这个行业如果要变现,需要一整套从上游到下游的设计和优化,而每一步都需要几乎完全不同的 skillsets 。

DBTL cycle,已经很长很复杂了,对吧?但这其实只是整个产业链中最上游的研发一环。仅仅在DBTL这个研发环节中,我们就需要各种不同的人才,比如说在 Design 方面,我们会需要 Computer Scientist ,在 Build 这一环,需要 Strain Engineer 和 Enzyme Engineer;在 Test 这一环,需要很多会做 High Throughput Screening 等懂得高通量筛选的人;在 Learn这步,又需要很多的 Data Scientist。所以,仅仅在研发这步,我们就需要很多很多的人来组成一个高效的团队。

在这之后,紧接着就是另一个非常难的环节:工业化放大。很多东西在实验室里是一个样子,到了巨大的发酵罐里又是另外一个样子。Amyris花了十多年的时间才通过成百上千人的努力和经验总结起了一套稳定的放大方法。这个过程中烧的钱是无以估量的,这也体现在了公司的股价走势上。所以从这个意义上来说,独狼式的技术人才,在合成生物学的这个行业里,几乎是不可能存在的。如果想创业成功,需要的是一整个高质量的团队,而且这个里面的每一个关键环节的高质量人才都是必不可少的。我其实觉得可以把合成生物学理解成一种高科技化加持的新型制造业。大家都知道,实业,或者说制造业,其实总是很难做的。

不过话说回来,高风险才会有高回报,表现在,一旦在这个行业历经艰难险阻创业成功,那这个公司的技术壁垒会是很高的,因为别的公司很难很难简单地去复制这个成功。所以得到的也会是垄断式的回报。想想几十一百年前的那些控制了能源命脉的石油大亨家族,是不是就有信心了?而且这个回报会随着去石油化的过程越来越高。这就要求无论是创业人还是投资人,都一定要有耐心和信心,而且更重要的是,要有承受风险的能力。

张志超:确实需要投入很多很多心血。股价永远是短期的,长期来看,大家还是会更有耐心些。把一些很难的事情做完,意味着后来者如果想做,不出意外都得走过这些路。俊良你怎么看?

林俊良:合成生物学还是不能跟互联网比,因为需要投入的成本资金跟人力太多,整个研发周期太长。另外,成本一定要比其他生产方式低,如果不能做到这一点,也有可能失败。比如产品选择得不对,当初 Amyris 做生物燃料宣告失败,因为那时油价很便宜,没有办法竞争。经过这么多年,Amyris 慢慢建立了自己的商业模式。现在的产品有布局高附加值的品类,或者其他方式不容易制造的产品,像角鲨烷。之前要通过捕获鲨鱼萃取,如果能用菌制造,可以保护动物,同时产能可以很快提高,压低成本。

张志超:合成生物学创业公司一定要找到自己的长板,选择更适合的切入点。

石油行业是某些传统行业的代表,合成生物学是新鲜事物,去打过去的这些巨人时,会遇到一些挑战。在我们看来,合成生物学创业公司一定要找到自己的长板,选择更适合的切入点,才有希望赢得竞争。

关于互联网和合成生物学的对比,我举个非常简单的例子。国畅刚才提到他们最初一个产品要 40 个月才能做完。对于一个互联网公司,我听说现在做一个小程序,可能不到一个月能够上线,这个研发循环的周期短很多。但是,合成生物学差异挺大,包含了上游分子生物学,中游发酵,以及下游分离提取和产品开发等。每一个环节,都需要上下游的紧密配合,整个流程需要很长时间的迭代。因为生物化学动力学是非线性的,这个过程需要大量的积累和试错。

我们认为在合成生物学行业,团队的上下游全链条 know-how 的长时间且持续积累尤其重要。如果只有其中部分环节的 know-how,可能遇到难以落地闭环的情况。如果 know-how 积累是不连续或者短暂的,那么该花的时间、该走的路可能也很难节省。